El nuevo presidente de los uruguayos votó por primera vez en la elección de 1954, cuando ganó Luis Batlle. En esa oportunidad votó al Partido Socialista de Emilio Frugoni. Sin embargo en 1958, Mujica votó al Partido Nacional.

A comienzos de los 60, Mujica comenzó a militar en el Movimiento de Liberación Nacional – Tupamaros (MLN-T) del que llegó a ser uno de los líderes. Primero de forma visible y luego desde la clandestinidad enfrentó al gobierno de Jorge Pacheco Areco. Participó de acciones como la Toma de Pando y la Fuga de Punta Carretas y recibió seis balazos en enfrentamientos armados.

Estuvo detenido cuatro veces y pasó cerca de 14 años de su vida en prisión. La última detención duró 13 años, entre el año 1972 y 1985. Además fue durante nueve años, junto a Eleuterio Fernández Huidobro y Raúl Sendic, uno de los rehenes que el gobierno militar ejecutaría en caso de que el MLN-T retomara las acciones armadas y soportó las peores condiciones de detención.

El 8 de marzo de 1985, con el retorno de la democracia, recuperó la libertad gracias a la Ley de Amnistía de los delitos políticos.

Fue uno de los cofundadores del Movimiento de Participación Popular que fue presentado públicamente el 6 de abril de 1989. En la página web de la organización, se explica que en diciembre de ese año 1985, los 1300 integrantes del MLN, en su III Convención, reafirmaron “el carácter estratégico de la unidad de la izquierda” y la valoración del Frente Amplio como “la síntesis política posible de las luchas del pueblo uruguayo” en esta etapa.

En las elecciones de 1994 fue elegido diputado por Montevideo, en las de 1999 ocupó un lugar en el senado y en las elecciones de 2004 la lista 609 fue, con más de 300.000 votos, la más votada del país.

En marzo de 2005, el presidente Tabaré Vázquez lo designó ministro de Ganadería, Agricultura y Pesca, cargo que ocupó durante tres años. El 3 de marzo de 2008 volvió a su cargo en el senado y nueve meses más tarde el congreso del Frente Amplio lo eligió candidato oficial de la izquierda para las internas.

En mayo de 2009 presentó renuncia al MPP e hizo pública su decisión a través de una columna de opinión en su blog titulada “a mi vieja barra política le digo adiós. Ahora el Frente es mi barra”.

Con el 52% de los votos ganó las elecciones internas ante Danilo Astori en junio y con el 48% logró pasar al balotaje en octubre.

Es el primer ex guerrillero que llega a la presidencia en Uruguay y la primera vez que en el país la izquierda mantiene el gobierno nacional. Está casado desde 2005 con la senadora Lucía Topolansky a quien conoció en el MLN-T.